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引言

在实体瘤的局部放射治疗领域，碘125（I-125）放射性封闭粒子凭借其稳定的辐射性能长期占据主导地位。然而，随着精准医疗的发展，传统碘125粒子植入的局限性日益凸显：不可降解材料导致异物残留、单次植入剂量固定、辐射能量单一及粒子迁移等问题，严重制约了其在复杂临床场景中的应用拓展。在此背景下，以温敏类弹性蛋白为载体的新型内放射核素药物（ELP-BT）研发成功。凭借其可注射、可降解、可携带多种同位素、相变黏连固定放射源等优势，有望成为传统放射性粒子的功能性替代和互补疗法，为实体瘤的局部内放射治疗开辟更广阔的临床应用前景。

1、碘-125粒子的局限性

近年来，在西方国家临床上碘-125放射性封闭粒子被广泛应用于永久低剂量（Low-dose-rate, LDR）近距离放射性治疗。尤其在早期前列腺癌（Prostate cancer, PCa）治疗中，该技术展现出显著疗效：植入后 15 年的长期随访数据表明，患者总体生存率达 81%，PCa特异性生存率高达 95%^[1]。此外，碘-125 粒子近距离放疗的应用范围已拓展至头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、直肠癌等多种实体瘤，均取得了良好的治疗效果^{[2, 3]}。尽管¹²⁵Ｉ放射性封闭粒子在临床广泛应用，尤其在早期PCa治疗中获得高度临床认可，被认为是一种安全有效的、并发症低的治疗手段，但还是存在一些局限性，包括：

（1）依赖精湛的外科操作技术，通过植入手术将一定量（80-120个）粒子植入整个（前列腺）肿瘤。精准布源不仅需严格遵循治疗计划，更依赖术者长期培训积累的操作经验；

（2）对周围组织的辐射损伤可引发显著副作用：在前列腺癌治疗中，粒子放置不当可能导致泌尿生殖系统并发症（如尿失禁、性功能障碍）及粒子移位；此外，固定所有粒子的位置需进行10-20次的针插，这种有创操作易诱发前列腺水肿性炎症反应，导致患者需留置导尿10天以上；

（3）单一核素（如I-125）的能量特性限制了其在乏氧或大体积肿瘤治疗中的应用，并且复杂的手术流程及侵入性操作增加了患者创伤负担和治疗成本；

（4）在治疗过程中粒子的迁移，将导致治疗计划失败和毒性产生。

近年来，智能高分子材料载体的研发取得突破性进展：利用其可注射，可自组装或凝集交联成一个整体的“粒子”，有效避免了传统粒子的移位风险与分布不均缺陷；同时，在影像指导下，其在肿瘤内的分布可控，更有利于放射同位素在肿瘤的均匀分布，为上述临床难题提供了创新性解决方案^{[4, 5]}。

2、ELP-BT介绍

类弹性蛋白多肽（Elastin-like polypeptide，ELP）是一种衍生于天然人体中的弹性蛋白，通过基因重组技术人工合成的温敏性生物可降解多肽聚合物。其核心优势在于具备精准可调的温度响应和可逆相转变特性——当环境温度低于相变温度（Tt）时呈液态，超过 Tt 则迅速凝集。ELP的相变温度可精准设定为低于体温（~20℃），在室温（23℃）环境下呈液态便于注射，而当注入肿瘤组织后，温度升高（≥33℃），使ELP发生相变凝集。这种温敏性响应机制使得与ELP偶联的放射核素，能够通过温度触发的物理锚定效应，被高效滞留于注射部位，实现放射核素在肿瘤内的局部持续衰变释放辐射能，发挥从里至外的肿瘤杀伤作用，应用合适的治疗计划后，精准设定安全区边界，还可减少对周围正常组织的辐射损伤。此外，ELP除了可荷载放射碘外，还能高效负载其他α或β放射性核素（如At-211, R-225、Y-90、Lu-177等）（图1）。

基于以上特性，我们开发了一款新型ELP-BT，并完成了临床前研究。经过建库，筛选和性能评价，优化后的ELP的Tt< 25°C，在瘤内注射后可迅速发生相变凝集，实现核素在肿瘤内的稳定滞留（滞留时间>60天）。在头颈部鳞癌模型中，以2 mCi/150 mm³剂量进行局部注射后，肿瘤完全缓解率达100%，且全身毒性可控，体内分布符合预期（图1）。目前，该药物已完成系统的成药性评价，具备专利转化条件，在治疗计划系统开发后，可实施临床转化。本研究为实体瘤提供了可注射、可降解、灵活化、多模态协同的放射治疗新策略，有望突破传统局部内放射治疗技术的局限性。其优异的临床前研究结果表明，该技术具备明确的临床转化路径。

当前尚需开发适配于ELP-BT的精准治疗计划系统（如放射粒子的治疗计划），借此精准计划ELP-BT的注射量和位置，预测肿瘤的治疗体积和安全边界，从而达到消除肿瘤却不影响健康周围组织的目的。未来转化成功后，ELP-BT有望成为金属放射粒子的重要补充和替代药品，为晚期实体瘤的治疗增添一种安全、高效的新型疗法。

 

图1. ELP特性和ELP-BT的抗肿瘤作用

 

3、比较放射性封闭粒子和可注射ELP-BT

3.1 材料革命：从"异物残留"到"体内降解"

传统碘125粒子：采用钛合金外壳封装，术后永久存留体内，造成身体和心理上的不适，还可能引发慢性炎症或组织纤维化。ELP-BT突破点：在完成放射治疗使命后，载体材料逐步降解成氨基酸，为人体营养所用，避免异物反应，显著降低长期并发症风险。

3.2 治疗方式革新：从复杂的"手术植入"到简单的"微创注射"

碘125粒子：尽管¹²⁵I粒子治疗对肿瘤具有明确的杀伤作用，且对周围正常组织损伤小，但仍存在显著的局限性：需通过植入针反复穿刺实现粒子植入，穿刺过程中可能因深度控制偏差或多次刺入，将不可避免地导致局部放射性炎症反应、水肿、坏死、形成溃疡和消化道出血等严重并发症；同时，粒子置放的准确性高度依赖术者的经验和精湛技术，所以需要经验积累和培训才能掌握植入技术。若能通过生物载体携带放射核素，通过瘤内简单注射完成放射核素植入，凭借操作流程简便可控、可精准控制药物分布深度的特性，规避传统手术的复杂性及粒子针反复穿刺风险，无疑为实体瘤的治疗提供了一种更为安全、便捷的治疗方向。ELP-BT突破点：通过预装式注射器将ELP-BT直接注射至肿瘤靶区，利用肿瘤的温度（>33°C）与ELP相变温度（20°C）的天然梯度差，触发ELP的温敏相变，瘤内注射后立即在肿瘤组织间隙凝集固定，形成高密度辐射场。这一技术不仅简化操作流程、降低医患辐射暴露风险，更适用于深部肿瘤或复杂解剖部位肿瘤的精准治疗。

3.3 动态调控：从"单次剂量固化"到"灵活多次给药"

碘125粒子：半衰期长（60.1天），单次植入后剂量无法调整，可能造成早期剂量不足或晚期辐射过量。ELP-BT突破点：ELP的核素标记可在术前实时完成，支持根据肿瘤退缩情况动态分次注射，从而实现放射剂量分布的动态优化；并且具备多种核素标记能力，对治疗相对不敏感的肿瘤，可及时更换核素类型（比如用高杀伤能力的α核素替换低杀伤的β核素）；同时，结合影像引导技术，可实现"剂量绘画"（Dose Painting），尤其适用于边界不清或浸润性生长的肿瘤精准治疗。

3.4 能量协同：从"单一同位素"到"多核素联用"

碘125粒子：仅释放低能γ射线（35.5 keV），穿透力弱，对体积较大或异质性肿瘤覆盖率有限。ELP-BT突破点：载体可负载β核素，如碘-131（I-131），钇-90（Y-90）、镥-177（Lu-177）或α核素，锕-225（Ac-225）、镧-211（La-211)等多种同位素，通过混合载药或序贯注射，实现不同射线能量（β/α）与半衰期的组合。例如：Y-90（β射线）：深部穿透，针对体积较大肿瘤；Lu-177（β/γ射线）：兼具局部杀伤与全身显像功能；定制化方案：根据肿瘤类型、大小及周围敏感器官，设计个性化核素"鸡尾酒"。

3.5 粘连周围组织避免“粒子迁移”

碘125粒子：碘125粒子前列腺近距离治疗的临床研究显示，术后粒子迁移率为28.8%（320例中92例）^[6]。ELP-BT突破点：既往研究发现，ELP瘤内注射后发生相变凝集，其弹性蛋白基质与周围组织形成生物黏附，使注射区域形态在数天内保持稳定。这种物理黏附特性可将放射粒子锚定于注射区域，避免了金属粒子的迁移。

4、总结

综上所述，ELP凭借温敏相变凝集、可降解、可注射、可重复给药和可适配多种放射性核素的特性，结合专属治疗计划系统和给药注射装置，重塑局部内放射肿瘤治疗模式，实现晚期实体瘤的精准控制。温敏ELP-BT通过精准控释、灵活治疗等优势，可有效补充或替代不可降解的密封籽源的临床局限性，预示其在晚期实体瘤治疗领域将具备显著的竞争力。未来研究需进一步优化ELP的分子设计、提升核素负载效率并探索临床联合治疗方案，以加速其从实验室向临床床旁的转化应用（图2）。

图2. I-125密封籽源存在问题和ELP-BT的解决方法

 

参考文献

• 1.Uribe-Lewis, S., et al., Long-term survival after low-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: the  Royal Surrey experience. BJU Int, 2022. 129(6): p. 723-730.
• 2.Wei, S., et al., Radioactive Iodine-125 in Tumor Therapy: Advances and Future Directions. Front Oncol, 2021. 11: p. 717180.
• 3.赵明星等, 近距离放射治疗在消化系肿瘤治疗中的应用前景. 国际消化病杂志, 2013. 33(03): 第160-164+179页.
• 4.Seniwal, B., et al., Recent Advances in Brachytherapy Using Radioactive Nanoparticles: An Alternative  to Seed-Based Brachytherapy. Front Oncol, 2021. 11: p. 766407.
• 5.Liu, W., et al., Brachytherapy using injectable seeds that are self-assembled from genetically  encoded polypeptides in situ. Cancer Res, 2012. 72(22): p. 5956-65.
• 6.Miyazawa, K., et al., Seed migration after transperineal interstitial prostate brachytherapy with I-125  free seeds: analysis of its incidence and risk factors. Jpn J Radiol, 2012. 30(8): p. 635-41.

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