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减肥增肌靶标及药物研发进展

发布时间:

2025-04-02

作者:

戴秋云博士，中晟全肽研发战略部副总级顾问

引言

在减肥药领域，GLP-1受体激动剂及其多靶点药物无疑是佼佼者，司马格鲁肽减肥药已家喻户晓。由于GLP-1类减肥药存在肠胃副作用（恶心、腹泻等）、停药体重迅速反弹及减肥又减肌的缺点，减肥增肌或减肥不减肌的迭代药物迅速兴起，多个药物进入I-III期临床试验，成为减肥药必争的第二战场。本文介绍减肥增肌靶点及药物研发最新进展，供从事减肥药研发领域人员参考。

目前GLP-1受体激动剂司马格鲁肽减肥药已得到快速推广，产品研发公司诺和诺德赚得盆丰钵满。2024年司美格鲁肽合计收入达到惊人的292.96亿美元（Ozempic，174.66；Rybelsus，33.82；Wegovy，84.48）（诺和诺德年报），仅与全球药物销售冠军K药销售收入差距不到2亿美元（294.82亿美元），司马格鲁肽的收入中除用于糖尿病降糖外，主要是用于减肥。目前，国内外药企围绕GLP-1受体（GLP-1R）及其多靶点，开展了迭代药物研发，以期增加药效、使用适应性或降低副作用。另一方面，针对GLP-1类减肥药的缺点，如恶心、腹泻副作用（导致约50%患者停药）、停药后体重迅速反弹（超过60%患者在停药后1年内体重反弹）、减去的体重含15-60%为肌肉（Alnylam2025研发报告）等，正在开辟减肥药第二战场—减肥增肌或减肥不减肌药物研发，且已取得显著进展^[1]，多个药物进入I-III期临床试验。本文简要介绍GLP-1R类迭代药物新进展，着重介绍减肥增肌新靶标及其药物研发进展，为从事减肥药研发人员提供参考。

1、GLP-1R及多靶点药物的持续升级

目前有十多个减肥药处于临床III期试验，其中GLP-1或多靶点占多数，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）（Ecnoglutide，Orforglipron和TG103）、GLP-1 RA/胰淀素激动剂（CagriSema）、GLP-1/胰高血糖素RA（Mazdutede和Survodutide）、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素RA（Retatrutide）等。已完成II期临床减肥药的减肥效果见图1^[2]。一些多肽或小分子的结构见图2。从减肥幅度来看，GLP-1/GIP/Glucagon三靶点药物retatrutide的减重幅度最大（24.2%）。除Retartrutide外，今后几年新一代的GLP-1R激动剂或多靶点激动剂Orforglipron‌、CagriSema、CT-388等，以其使用方便性或低副作用等优势而得到发展。

图1. GLP-1R及其多靶点药物的减重效果^[2]

图2. 部分GLP-1R及多靶点激动剂、减肥增肌分子的氨基酸序列或结构

Orforglipron‌（LY3502970）是由礼来开发的口服GLP-1受体激动剂，一日一次。该小分子能够刺激GLP-1R诱导的cAMP积累，未检测到GLP-1R介导的β-arrestin蛋白的募集‌作用。II期临床试验结果显示^[3]，在第26周时，Orforglipron剂量组（12, 24, 36,或45 mg）的体重与基线相比的平均变化范围为-8.6%至-12.6%，安慰剂组为-2.0%。在第36周，Orforglipron的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，显示显著的减重效果。目前Orforglipron已经进入III期临床试验阶段，预计2026年上市。该药的上市将冲击注射型司马格鲁肽及替尔泊肽的市场份额。

CT-388原由Carmot Therapeutics公司开发，属于GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。2023年12月罗氏收购Carmot Therapeutics公司，继续进行开发。I期临床试验显示，健康肥胖成人每周皮下注射一次CT-388，24周后，平均体重可减少18.8%。该肽对β-arrestin的作用弱，可减少药物对心肌方面的副作用，目前正处于II期临床试验阶段（Roche官网）。

2、处于临床研究中的减肥增肌靶点及药物

目前发现激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、Apelin受体APJ、‌甲状腺激素受体β(THR-β)、选择性雄性激素受体（SARM）调节剂、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF-15、Gherin受体等具有发展减肥增肌或减肥不减肌药潜力，一些重要的单靶药物或与GLP-1激动剂多靶点药物或联合用药已进入I-III期临床试验（表1）。下面对几个重要的靶点及药物研发进展进行简要介绍。

表1. 进入临床试验的减肥增肌靶点及药物

2.1 激活素受体ActR拮抗剂

激活素受体ActR2包括激活素受体ACVR2A及ACVR2B，是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族中的两个重要成员，其在细胞生长、分化和组织修复等多种生理过程中发挥关键作用^[4]。肌肉生长和发育是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，其中ACVR2A和ACVR2B作为关键受体，扮演着重要角色。研究表明，抑制这两种受体可以促进肌肉生长并防止肌肉萎缩，这种双重作用使其成为治疗肥胖和相关代谢疾病有吸引力的靶点。目前，ACVR2A及ACVR2B融合蛋白用于治疗肺动脉高压、地中海贫血、骨髓增生异常综合征抑郁症等，如默沙东Sotatercept、BMS的Luspatercept已上市，一些也进入临床II-III期^[5]。近期发现，靶向该受体的抗体药物具有显著的减重增肌活性。靶向ActR2A/B单抗Bimagrumab（礼来研发）的II期试验(NCT03005288)结果显示，75名体重指数介于28和40之间的2型糖尿病患者在48周内接受了bimagrumab治疗后，脂肪减少超过20.5%，而安慰剂组体重仅减少0.5%。除促进脂肪减少外，受试者瘦体重增加了3.6%，而安慰剂组瘦体重降低了0.8%^[6]。此外，Alnylam、Arrowhead Pharmaceuticals等开展了Activin E、ActRIc(ALK7)的siRNA单药及与GLP-1联合用药用于减肥增肌的临床前研究（数据来源于公司网站），具有减肥不减肌活性。

国内来凯医药的对ActRIIA的单克隆抗体LAE102，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年6月，LAE102已开始临床I期试验。该公司的LAE-103（靶标ACVR2B）、LAE-123（靶标ACVR2AxACVR2B）也正在积极推进中。此外，宜明昂科的IMC-003（靶标ACVR2A）及一个双靶抗体（IMC-004）也在研发中。

2.2 肌肉生长抑制素（MSTN）拮抗剂

肌肉生长抑制素（MSTN）(也称生长分化因子8（GDF8）)也属TGF-β家族成员，在骨骼肌中广泛表达，基因突变或敲除MSTN会导致肌肉质量显著增加。该靶点在肌肉萎缩症和肌肉衰减综合征等疾病治疗中具有显著疗效^[7]。Trevogrumab是再生元开发的一款MSTN单抗，目前正在联合garetosmab（抗激活素A单抗）针对肥胖适应症开展临床Ⅱ期研究。2024年11月，再生元披露了Trevogrumab联合garetosmab的Ⅰ期临床结果。在单剂量研究中，设置了Trevogrumab （6 mg/kg, N=6）、garetosmab (10 mg/kg，N=6），Trevogrumab （6mg/kg）联合garetosmab（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）或安慰剂（N=12）组。结果显示，Trevogrumab（6 mg/kg）联合garetosmab（10 mg/kg）给药8周后，女性大腿肌肉体积较基线增加7.7%，而总脂肪量和腹部脂肪量较基线出现下降（-4.6%和-6.7%），显示联用疗法具有显著的减脂增肌效果。

Apitegromab 由Scholar Rock研发，其选择性地靶向MSLN的前体或非活性形式，阻断其在肌肉中的激活，主要适应症为脊髓性肌萎缩症。Apitegromab 的III期临床研究达到了主要终点，显著改善了患者的运动功能^[8]。今年1月Scholar Rock已向美国FDA提交了Apitegromab上市申请。2024年5月，Apitegromab与GLP-1R药物（semaglutide或tirzepatide）联合使用治疗肥胖症的II期临床试验申请也获得FDA批准（来自Scholar Rock公司网站）。

2.3 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂

甲状腺激素受体β（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用对肝脏稳态起着至关重要的作用，其激动剂可以改善脂质代谢。针对该靶点的ASC47（歌礼制药）已在澳大利亚完成Ib临床试验。结果显示，ASC47在LDL-C偏高的健康受试者(10毫克、30毫克、90毫克)和肥胖症患者(90 毫克)中单次皮下注射后，经安慰剂校准的LDL-C降幅为22%，总胆固醇(TC)降幅为16%。在与司美格鲁肽治疗的DIO小鼠比较试验中，低剂量ASC47联合司美格鲁肽显示显著减重增肌效果（表2），单剂量ASC47(9 mg/kg)的减重幅度不大（1.55%），但低剂量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）联合司美格鲁肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）用药使体重下降36%，显著高于司美格鲁肽单药疗法（体重下降23%），且肌肉总量/总体重显著提高。

表2. ASC47联合司美格鲁肽对小鼠减重增肌数据

2.4 APJ受体激动剂

Apelin受体（APJ）属于孤儿G蛋白偶联受体，Apelin及其受体在多种器官和组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺、脂肪组织和胃肠道等^[9]。APJ的内源性配体包括Apelin和Elabela两类多肽。Apelin对APJ受体的激活触发细胞内G蛋白依赖性信号传导途径，增加心肌收缩性和血管舒张，而机械拉伸激活APJ介导的β-arrestin信号传导，导致心脏肥大。因此，G蛋白偏向的APJ激动剂可以用于心力衰竭的治疗。此外，APJ介导的β-arrestin信号传导的丧失可以缓解饮食诱导的代谢功能障碍等。

BioAge（AMG占股）开发的Azelaprag(AMG986)激动剂，可预防肌肉萎缩。2024年6月启动了与替尔泊肽联用治疗肥胖的临床II期试验，最近的结果显示患者出现转氨酶升高副作用，而单独的替尔泊肽无类似副作用，目前已终止临床试验。类似的激动剂还有BMS公司的BMS-986224^[10]。总的来说，目前的APJ激动剂偏向性不高。最近APJ激动剂与APJ受体复合物结构被解析^[10]，发现了完全偏向的激动剂，但活性仅为100 nM ^[11]。

2.5 瘦素、黑色素受体MC4R等其他激动剂

瘦素单药减重效果不显著，但与pramlintide的联合使用后，可使超重者的体重减轻更多。再生元的瘦素单抗激动剂REGN4461，在全身性脂肪营养不良的小鼠模型中，REGN4461缓解了高食欲、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脂肪变性。I期临床结果显示，用REGN4461治疗超重或肥胖的人，在循环瘦素浓度低（<8 ng/ml）的人中，体重在12周内有所下降，但对基线瘦素水平较高的人的体重没有影响^[12]。最近诺和诺德公司开展了GLP-1R/LepR双重激动剂研发，该多肽在leptin缺乏的肥胖小鼠模型中表现出显著的减少进食量和降低体重的效果（图3）^[13]。

图3. GLP-1R/LepR双重激动剂的小鼠减重效果^[13]

MC4R是公认的治疗肥胖的靶点，但目前还缺乏高选择性和安全的MC4R激动剂^[14，15]。Palatin Technologies公司将上市的MC4R bremelanotide与替尔泊肽联合使用，小鼠试验显示，MC4R激动剂可增强GLP-1激动剂利拉鲁肽的药效^[16], 2024年已开展II期临床试验。

3、减肥增肌潜在新靶点

笔者认为一些潜在的新靶点，如受体蛋白酪氨酸激酶Mer (MERTK)、GPR75、Irisin、Dysferlin、ANGPTL8、脂肪酸受体4（Ffar4）以及一些新发现多肽、蛋白质还未找到确切受体的靶点（表3）可能在减肥增肌中发挥作用^[17-26]。BRP是最近发现的一种全新、非胰岛素促分泌素类的抗肥胖多肽，在小鼠和小型猪模型中，BRP单次给药即可显著降低食物摄入量，效果持续数小时。此外，BRP不会引起低血糖或恶心等GLP-1药物常见的不良反应，且减脂不减肌（图4）。其作用机制与GLP-1等不同，主要通过激活大脑下丘脑区域特定神经元中的cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路来抑制食欲^[18]。

表3. 一些潜在的减肥增肌新靶点

图4. RAP肽具有减肥不减肌活性^[18]

4、总结

目前已发现的减肥增肌靶点不少，但单独用药减肥效果不及GLP-1R激动剂及其多靶药激动剂，联合用药后的效果高于GLP-1R激动剂或具有显著的减肥增肌效果。一些原来只用于肿瘤患者恶质病的肌肉增强剂，与GLP-1R激动剂联合用药后，获得减肥增肌效果。

从进展来看，一些改进型的GLP-1R单靶点及多靶点激动剂将率先获得批准，如GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素受体激动剂（Retatrutide）、口服的GLP-1R小分子体激动剂（Orforglipron）等。新的GLP-1迭代产品预期在减少副作用、减少停药后体重反弹、使用方便方面发挥作用。在减肥增肌方面，激活素受体ACVRII、肌肉生长抑素MSTN抗体类拮抗剂可能跟进获批，靶向Apelin受体APJ、选甲状腺激素受体β、瘦素leptin、黑色素受体MC4R分子还需更多的临床试验，验证其减肥增肌或不减肌效果。

近期出现的新靶点可能在减肥增肌中发挥作用，显示诱人的发展潜力，但需进一步的动物实验及临床研究证实其效果。

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