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引言

2022年3月，Pluvicto^TM (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)获得FDA批准，用于治疗PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌，成为全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。尽管一季度面临供应极度紧张的情况，Pluvicto^TM的销售额仍达到了2.11亿美元，同比增长18%。二季度，Pluvicto^TM继续保持增长势头，销售额达2.4亿美元，使得上半年Pluvicto^TM的销售总额达到4.5亿美元。到了2023年，Pluvicto^TM的销售总额达到9.8亿美元，同比增长261%，仅一步之遥便迈入全球药品“10亿美元俱乐部”。实际上早在2014年德国癌症研究中心已经在探索PSMA-617在核影像方面的研究。在2017年，Endocyte以1720万美元的价格从德国癌症研究中心获得¹⁷⁷Lu-PSMA-617并开始在前列腺癌治疗领域进行进一步临床开发。随后2018年，诺华（Novartis）新任CEO Vas Narasimhan及其董事会决定以总值21亿美元（溢价54%）收购Endocyte公司，取得其最有价值的资产¹⁷⁷Lu-PSMA-617。随着诺华Pluvicto^TM的成功以及国家政策的支持，目前国内也已经有很多公司参与到核药医学研发中。尽管所有的参与者都对广阔的前景充满期待，但也将面临一个重要问题：Pluvicto^TM取得成功的原因是什么？这种成功是否可以被复制？

1、前列腺癌肿瘤标志PSMA

要了解针对靶向¹⁷⁷Lu-PSMA-617的药物开发，首先要了解前列腺癌与PSMA (Prostate-specific membrane antigen) 。前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在前列腺腺体组织中。目前，用于前列腺癌治疗选择相对有限，主要包括手术、放疗、激素治疗等，缺乏更加个性化和靶向性的治疗方案。

PSMA是一种在前列腺组织中高表达的蛋白，被广泛用于靶向前列腺癌的诊断和治疗。它是一种跨膜糖蛋白酶， 在前列腺癌组织中的表达量比其它正常组织高出数倍至数百倍（图一），使得针对PSMA的放射性标记试剂在检测肿瘤时更为敏感。PSMA不仅在前列腺癌中有高表达，还在其他实体瘤的新生血管以及一些正常组织中存在。其在癌症晚期和抗雄激素治疗的癌细胞中表达更高，并与肿瘤的侵袭性、转移和复发相关。PSMA的生物学特性使其成为靶向放射性标记剂的理想目标，可提高成像的准确性和治疗效果。

图一  PSMA在前列腺癌和正常组织中的表达差异(数据来自Gepia2)

 

PSMA的结构包括胞内区、跨膜区和胞外区，其中胞外区占据其大部分，是小分子和抗体作用的重要位点（图二）^[1]。PSMA的独特结构特点使其成为一个潜力巨大的生物标靶，尤其在开发小分子放射性药物方面具有重要意义。通过设计不同偶联配体识别并结合到PSMA上，可以实现更好的细胞内聚集，提高成像和治疗效果。这些特征使PSMA成为了一个非常有发展潜力的生物标靶，尤其是在开发PSMA抑制剂放射性药物方面，这样的小分子药物通常具有从血液中洗脱速度快、周围正常组织摄取率低等特点^[2]。

图二  PSMA蛋白结构

 

2、Pluvicto^TM的研发历程

尿素衍生物（urea derivatives）被用于靶向PSMA是一种经典且非常成功的靶向开发策略（图三）。谷氨酸尿素是PSMA的天然配体，谷氨酸尿素小分子及其衍生物（Glu-urea-R）是PMSA的叶酸水解酶I酶活性抑制剂，它能够特异地结合PSMA，并且可以内化到PSMA阳性细胞内。这些抑制剂中，带有Lys-urea-Glu骨架的小分子被发现能够特异而高效地聚集在前列腺癌细胞中。因此，一系列基于Lys-urea-Glu的PSMA靶向成像剂出现，具有良好的生物学特性，用于可视化前列腺癌病变，如DCFPyL、PSMA-1007、PSMA-11和PSMA-617等^[3,4]（图四）。

图三  PSMA- 617开发历程

 

图四  PSMA抑制剂分子

 

在2014年前后，Matthias Eder教授团队的研究表明他们通过优化PSMA-617的连接子，成功降低了其在肾脏的吸收和摄取率^[5,4]。PSMA-617表现出高亲和力，经标记后在肿瘤细胞中有较高的特异内化率。药代动力学分析显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617注射2.5小时内在体内分布到多个组织，大部分与血浆结合，未结合物质主要经肾脏快速排泄（图五）。在注射后24小时，肾脏对¹⁷⁷Lu-PSMA-617的摄取几乎完全清除，而肿瘤摄取量保持或略有增加，其他器官的摄取量较低（图六）。这些结果为将PSMA-617用于肿瘤治疗提供了重要的药代动力学信息和潜在应用前景。

 

图五  PSMA-617由肾脏快速清除

 

图六  PSMA-617体内药代组织分布

 

3、BD交易成就Pluvicto^TM

2014年，德国公司ABX与德国癌症研究中心联手开发了PSMA-617针对前列腺癌细胞特异性的新型药物。2017年，来自印第安纳州的Endocyte公司成功取得了PSMA-617的授权许可，这标志着一场全新的药物开发旅程的开始。Endocyte是一家专注于小分子药物偶联的公司，最初开发的产品EC145用于治疗卵巢癌，但遭遇了失败。随后，Endocyte转向PSMA-617，利用其针对前列腺癌的特异性，通过将放疗药物¹⁷⁷Lu与PSMA-617结合来实现对癌细胞的靶向治疗。EC145选择的是卵巢癌细胞高表达的叶酸受体，PSMA-617选择的是前列腺癌细胞高表达的PSMA。EC145选择化疗药物，PSMA-617选择¹⁷⁷Lu，杀灭癌细胞。这一药物的革新机制让Endocyte公司重新焕发活力，将发展重心重新聚焦在前列腺癌治疗领域。Endocyte并没有止步于PSMA-617的授权，而是积极投身临床试验。2017年和2018年的临床试验为这一疗法的进一步发展奠定了基础。

2017年10月，诺华公司完成对Advanced Accelerator Applications（AAA）的收购，短短一年后，AAA的LUTATHERA药物获得了FDA的批准，这标志着诺华正式踏入核药市场的大门。随后，诺华展开了核药市场的布局与拓展，完善产品线、搭建全产业链，以及进行了应用场景和客户端的培训宣传。这一连串的举措为诺华的核药事业打下了坚实的基础，后来揽入¹⁷⁷Lu-PSMA-617也是顺理成章了。

随着对Endocyte公司的收购，诺华不仅获得了该公司，更是赢得了其珍贵资产¹⁷⁷Lu-PSMA-617，这款小分子靶向放疗前列腺癌药物。此前，¹⁷⁷Lu-PSMA-617在一项针对PSMA阳性晚期转移前列腺癌患者的二期临床试验中表现出色，患者的进展生存时间（PFS）为7.6个月，总生存时间（OS）为13.5个月^[6]。随后，名为VISION的三期临床试验正在进行中，FDA已批准将放射进展生存（rPFS）作为代替总生存时间作为一级终点，为试验成功增添了新的可能性。随着诺华公司的介入，Pluvicto^TM将迎来更广阔的发展空间。

4、Pluvicto^TM改变转移性前列腺癌治疗格局

VISION是一项随机、多中心、开放标签III期临床试验旨在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617在PSMA阳性mCRPC男性患者中的疗效的试验。患者需符合一系列入组标准，包括接受过特定药物治疗、具有PSMA阳性mCRPC等，同时还需排除一些病变特征不符合标准的患者。该研究的主要目标是评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗对前列腺癌患者的OS和放射影像进展无病生存期（rPFS）的影响。患者接受了¹⁷⁷Lu-PSMA-617，每6周一次，剂量为7.4 GBq (200 mCi)最多可总共接受6次剂量，同时接受最佳支持疗法（BSoC）或仅接受BSoC。若OS或rPFS（或两者）中任一指标具有统计学意义，则认为研究结果为阳性。次要终点为总体反应率（ORR）。VISION试验结果显示，在831名随机分配的患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射治疗2-3线前列腺癌，患者OS和rPFS明显延长，试验结果具有统计学和临床意义，死亡风险降低了38%，基于影像的疾病进展减少了60% ^[6]（图七）。

图七 VISON临床III期试验结果

 

在安全性方面，放射性药物疗法由于其不可避免的辐射作用，往往在放射性药物研发过程中会受到额外重视。¹⁷⁷Lu-PSMA-617虽然血液滞留时间很短，肾脏滞留时间也较短，但是为了保证其肿瘤抑制作用（实体瘤摄取在>100Gy临床效果较明显），临床推荐使用剂量为7.4GBq（200 mci）每六周一个周期，最多6个周期，因此存在一定的3-4级的血液毒性（13%贫血症，8%血小板减少）、3%的肾脏损伤。除此之外，由于PSMA也在唾液腺细胞中表达，可以造成唾液腺细胞损伤，导致口干症^[7]。 基于次试验结果，2022年03月23日Pluvicto^TM（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）获得FDA批准上市，2022年10月18日欧盟批准上市，随后在英国、瑞士、加拿大、新加坡、中国香港等国家/地区获得批准。Pluvicto^TM 年治疗费用最高25.5万美元，每针4.25万美元。

5、Pluvicto^TM前列腺癌治疗未来展望

Pluvicto^TM在PSMA靶向放射核素疗法在前列腺癌治疗中表现出高效性和低副作用。目前获批的适应症主要应用于代谢性去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者在标准治疗后疾病进展，代表了一个预后较差的人群^[8]。Pluvicto^TM未来开发方向是将适应症扩展到疾病早期阶段。目前在美国接受Pluvicto^TM治疗的潜在人群约为20,000名患者，现在诺华在进行一些新的III期试验，计划将Pluvicto^TM扩展到二线转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）（ PSMAfore研究，计划在2024年下半年结束），转移性激素敏感性前列腺癌（PSMAddition研究，预计在2025年结束），寡转移性前列腺癌（正在进行第三阶段试验）等，未来Pluvicto^TM整体病人获益数将会增加（图八）^[9]。

图八  Pluvicto^TM在前列腺癌适应症扩展进展

 

在2024年将有约3,700名患者接受治疗（二线及以后治疗的mCRPC患者中的渗透率约为14%），基于批发价格每剂4.5万美元、每6周给药一次、共6个周期的年度治疗费用为27万美元，Pluvicto^TM有望在2024年达到17亿美元的净销售额。据Evaluate提供的预测，Pluvicto^TM的强劲增长势头很可能在2025年及以后持续预计在2030年达到销售峰值41亿美元（图九）^[9]。

图九  Pluvicto^TM市场份额预测

 

6、成功之路我们是否可以学习借鉴

Pluvicto^TM的成功，不是偶然，也必然难以轻易复制。首先在RDC药物开发中，靶标的选择十分重要。PSMA在前列腺癌中高度特异性表达（>100倍）、以及可靶向性和特异性等特点，这种靶向性和特异性使得PSMA成为治疗前列腺癌的理想靶标^[2]。其次，在RDC的开发和优化过程中，靶头的选择十分重要。靶头分子的分子量，选择性和亲和力决定了药物的药物动力学和药效。¹⁷⁷Lu-DOTATATE和¹⁷⁷Lu-PSMA均使用多肽为靶头。这些药物由于分子量较小，体内生物半衰期较短，高选择性，因此对血液和正常器官的辐射损伤相对较轻。同时，通过稳定性的优化、linker的改进、组织器官的分布和配位物的稳定性等方面的优化，也可降低药物的副作用。

在药物开发中，选择合适的放射性同位素至关重要。一些常用的放射性同位素包括¹⁷⁷Lu、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁹⁰Y、¹⁸F、²²⁵Ac和²¹²Pb。其中，¹⁷⁷Lu由于其合适的半衰期 (6.7天)，适中的β粒子能量，并且可以放射γ射线，具有成像能力，非常适合靶向治疗。²²⁵Ac其α射线具有高辐射能量LET和较短的射程，近年来在治疗型RDC设计中备受关注，但目前²²⁵Ac供应受限生产仍不够成熟。总之，核素的半衰期、辐射方式和辐射量是选择适当核素的关键因素^[11]。

Pluvicto^TM的成功案例是一个典型的由学术界多年研究最终成功商业化的范例。这一成功背后凸显了科学研究与工业界合作的重要性，以及资源整合在药物成功上市和患者受益方面的直接影响。这种跨界合作不仅加速了创新药物的研发过程，还为将科学成果转化为实际产品提供了有力支持。通过工业界的紧密合作，可以更好地整合各方专业知识和资源，推动药物研发从实验室走向市场，最终造福于患者，为医疗领域带来实质性的进步和改善。

参考文献

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